Probiotiká a antibiotiká
Ľudský organizmus je za normálnych okolností kolonizovaný baktériami, ktoré sa nazývajú fyziologická mikroflóra (resp. fyziologická flóra). Baktérie sa fyziologicky vyskytujú na povrchu kože a slizníc av dutých orgánoch veľké množstvo baktérií fyziologicky kolonizuje predovšetkým kožu, sliznicu dýchacích ciest, sliznicu ženského genitálu a sliznicu čreva.
Fyziologická mikroflóra plní niekoľko význam ných funkcií, v prípade kože, ženského genitálu, hltacích a dýchacích ciest významná zmena fyziolo gickej flóry môže viesť ku kolonizácii mikroorganizmami, ktoré pre hostiteľa už nie sú fyziologické. Kolonizácia „novou mikroflórou“ je sprevádzaná imunologickou reakciou, v prípade, že ide o patologic kú mikroflóru môže dôjsť k vzniku patologického procesu, ktorého intenzita závisí od patogénnosti mikroorganizmu a obranného potenciálu hostiteľa. Najčastejšou príčinou likvidácie fyziologickej mikroflóry v súčasnosti je používanie antibiotík. Je potrebné si uvedomiť, že antibiotiká pôsobia všade v mieste svojho prieniku a účinkujú na všetky mikroorganizmy, na ktoré sú účinné.
Antibiotiká a dôsledky ich užívania
Perorálne podávané antibiotiká vo forme tabliet, dražé alebo sirupov sa väčšinou vstrebávajú v proximálnej časti tenkého čreva, pričom ich vstrebávanie nie je nikdy 100%. Prvým faktorom, ktorý určuje mo žný vplyv antibiotika na fyziologickú črevnú mikrofló ru je biologická dostupnosť antibiotika (angl. bioavailability). Biologická dostupnosť určuje, koľko % z podanej dávky antibiotika sa vstrebe do systémového obehu. Pri niektorých antibiotikách je biologická dostupnosť viac ako 90%. Sem patria neesterifikované cefalosporíny, sultamicilín, niektoré fluorované chino lóny. Naopak, pri niektorých antiinfektívach je biologická dostupnosť nižšia ako 50% sem patria niekto ré esterifikované cefalosporíny, niektoré makrolidové antibiotiká, ampicilín a niektoré ďalšie antibiotiká. Vo všeobecnosti platí, čím je biologická dostupnosť nižšia, t.j. čím viac antiinfektíva ostáva nevstrebaného v čreve, tým väčší vplyv na črevnú mikroflóru môže mať. Vtedy záleží na konkrétnom priamom vplyve daného antiinfektíva na črevnú mikroflóru. To znamená, že najhoršia situácia nastáva v prípade, ak antiinfek tívum má výrazný vplyv na mikroorganizmy mikroflóry a zároveň sa vstrebáva zle alebo pomaly.
Druhým faktorom je teda účinok antiinfektív na fyziologickú mikroflóru. K ďaleko väčšej likvidácii fyziologickej mikroflóry dochádza pri antiinfektívach, ktoré sú priamo účinné na fyziologickú mikroflóru hostiteľa. Najfatálnejšie následky má antibiotická liečba u niektorých bylinožravcov, kde i malý úbytok fyziologickej mikroflóry čreva môže viesť k závažným následkom, pomerne často sa opisujú letálne prípady dysmikróbie po antiinfekčnej liečbe.
Dôsledky liečby antibiotikami možno najlepšie dokumentovať na nasledujúcom grafe.
Antibiotikum 1 je antibiotikum, ktoré je účinné na patogéna, ktorý spôsobuje infekciu, ale je pomerne šetrné k fyziologickej mikro flóre, ktorú redukuje minimálne. Počas liečby dochádza k eradikácii patogéna a minimálnemu úbytku fyziologickej mikroflóry. Antibiotikum 2 je taktiež účinné na patogéna vyvolávajúceho infekciu, je však účinné aj na baktérie fyziologickej mikroflóry, ktorú výrazne redukuje.
Možné následky antibiotickej liečby:
- v čase redukcie fyziologickej mikroflóry sa môžu objaviť patologické procesy, najmä hnačky,
- môže dôjsť ku kolonizácii „novými“ mikroorganizmami, čo vedie k imunologickej reakcii a možnej lokálnej poruche imunity.
Mikroorganizmy, ktoré „de novo“ kolonizujú hostiteľa môžu byť i patogény, čo môže byť spojené s novým infekč ným ochorením. Navyše patogénny mikroorganizmus môže byť v niektorých prípadoch i rezistentný na antibiotiká.
Liečba antibiotikom 1, ktoré je šetrné k fyziolo gickej mikroflóre, je rovnako klinicky účinné ako lieč ba antibiotikom 2. Pacienti, ktorí užívajú antibiotikum 1 majú menej často symptómy spojené s potlačením fyziologickej mikroflóry a menej často sú kolonizovaní patogénnymi mikroorganizmami. Naopak pacienti, ktorí užívajú antibiotikum 2 majú v čase po dávania antibiotika vyššiu frekvenciu symptómom spojených s dysmikróbiou a po ukončení antibiotickej liečby sú častejšie kolonizovaní patogénnymi mikroorganizmami, čo môže viesť vzniku novej infekcie, pričom patogénny mikroorganizmus môže byť mnohokrát rezistentný na niektoré antibiotiká.
Už v roku 1992 zadefinoval van Saene (van Saene, Willems et al. 1992) princípy tzv. „ekologickej antibiotickej liečby tzv. green antibiotic policy“. Jej cieľom je poskytnúť pacientovi účinnú antibiotickú liečbu, pričom, ak máme k dispozícii viacero re žimov s rovnakým klinickým účinkom, uprednostníme režim, ktorý je najšetrnejší k fyziologickej mikroflóre. To má za následok nielen zníženie počtu akútnych komplikácií, ale i zníženie kolonizácie rezistentnými kmeňmi. Zníženie kolonizácie rezistentnými kmeňmi má za následok nižšiu šancu prenosu týchto kmeňov v komunite alebo v nemocnici.
Fyziologická mikroflóra sa vyvíja v priebehu ži vota. Kolonizácia začína bezprostredne po narodení, pričom zloženie fyziologickej mikroflóry je odlišné u novorodencov, menších, väčších detí, adoles centov a starších pacientov (Liptáková 2006). Taktiež existujú určité regionálne rozdiely v zložení fyziologickej mikroflóry. V detskom veku, keď sa fyziologická mikroflóra najdynamickejšie vyvíja, je najvyšší výskyt febrilných infekčných ochorení, čo je spojené s vyššou spotrebou antibiotík.
Následky antibiotickej liečby v najdôležitejších kompartmentoch hostiteľského organizmu.
Koža je fyziologicky osídlená koagulázo-negatívnymi stafylokokmi, najmä Staphylococcus epidermidis, streptokokmi a G+ difteroidnými paličkami. Denzita mikroorganizmov, ktorá je zadefinovaná ako množstvo mikroorganizmov na gram tkaniva, je
104 až 106 krát vyššia v záhyboch, najmä v intertri ginóznej oblasti, v axillách a v submamárnej oblasti. Fyziologicky sa v záhyboch vyskytujú aj kvasinky. Väčšina antibiotík, ktoré sa používajú v bežnej ambulantnej praxi je účinná na vyššie uvedené mikroorganizmy. K superinfekciám dochádza u imunitne kompromitovaných osôb pri masívnej antiinfekčnej liečbe a v teplom a vlhkom počasí. U imunodeficit ných osôb možno pri dysmikróbii pozorovať superinfekcie veľmi často. Najčastejšie sa prejavujú ako kvasinkové infekcie a bakteriálne superinfekcie vyvolané patogénnymi a podmienečne patogénnymi stafylokokmi a streptokokmi.
Ženský genitál fyziologická kolonizácia baktériami je rozdielna v závislosti od veku a funkcie pohlavných hormónov. U dievčat mimo pohlavnej zrelosti a žien v klimaktériu tvoria fyziologickú mikrofló ru enterokoky, koagulázonegatívne stafylokoky, koli formné baktérie a difteroidy. U žien v období pohlavnej zrelosti sú dominantnou zložkou fyziologickej mikroflóry laktobacily (nazývané aj Döderleinov bacil), prítomné môžu byť i mykoplazmy a kvasinky. Mikrobiálna denzita je 108-1010/g tkaniva. V dôsledku antiinfekčnej liečby dochádza u žien v repro dukčnom veku k úbytku množstva laktobacilov s následným vznikom kandidovej infekcie. Menej časté sú bakteriálne infekcie spôsobené gardnerelami, mobilunkom, mykoplazmami, streptokokmi, ako i premnožením koliformných baktérií a enterokokov. U žien v období mimo pohlavnej zrelosti sú vedľajšie príhody počas antibiotickej liečby menej časté.
Mikroflóra ústnej dutiny a dýchacích ciest sa skladá z rôznorodých skupín mikroorganizmov. Baktérie sú dominantnou skupinou (40 rodov a 300 druhov), ale nachádzame aj huby, protozoá a vírusy. Najdôležitejší predstavitelia sú viridujúce streptokoky, laktobacily, neisserie, nehemolytické streptokoky, mikrokoky a fuzobaktérie. Mukózne membrány úst nej dutiny majú porovnateľnú mikrobiálnu denzitu ako hrubé črevo, to znamená množstvo mikroorganizmov dosahuje hodnoty 1011-1012/g hmotnosti tkaniva.
Väčšina baktérií orálnej flóry patrí medzi anaeróby. Orálnych baktérie rezidentnej flóry často tvoria biofilm, zložený zo sieťových mikrokolónií, kde navzájom adherujú rôzne baktérie. Na povrchu biofilmu sú baktérie, ktoré tolerujú kyslík, hlbšie sú uložené anaeróby. Z povrchu biofilmu sa baktérie uvoľňujú a kolonizujú jednotlivé oblasti ústnej dutiny. Mikroorganizmy fyziologickej mikroflóry v ústnej du tine adherujú na receptory epitelu, čím zabraňujú priľnavosti patogénnych baktérií. Produkujú látky ovplyvňujúce patogénne mikroorganizmy bakterio cíny, peroxidy a podobne. Sú neoddeliteľnou súčasťou imunitného systému horných dýchacích ciest, kde pôsobia imunomodulačne. Dôležitú úlohu majú alfa hemolytické streptokoky, produkujúce bakteriocíny, ktoré inhibujú niektoré patogénne mikroorganizmy, ako napríklad Streptococcus pyogenes (Bro ok and Gober 1998). Niektoré antibiotiká, napríklad aminopenicilíny, účinkujú na alfa-hemolytické streptokoky. Tým dochádza k eradikácii baktérií, ktoré fyziologicky vytvárajú bakteriocín, inhibujúci rast patogénnych mikroorganizmov.
Eradikácia fyziologickej mikroflóry horných dýchacích ciest často, najmä u detí, vedie ku kolonizácii patogénnymi a rezistentnými mikroorganizmami a k vzniku recidivujúcich bakteriálnych infekcií horných dýchacích ciest. U imunokompromitovaných pacientov môže kolonizácia horných dýchacích ciest patogénnymi baktériami viesť k ich prerasteniu do nižších častí respiračného traktu a k vzniku závaž ných infekcií. V súčasnosti sú mnohé patogénne a niekedy i rezistentné baktérie súčasťou bakteriál neho osídlenia horných dýchacích ciest. Tieto baktérie väčšinou nie sú patogénne pre hostiteľa, môžu sa však šíriť na osoby, ktoré sú s nim v kontakte. Približne 10-30% detí je kolonizovaných H. influenzae, M. catarrhalis, S. pyogenes, S. pneumoniae. Kolonizácia nosohltanu S.aureus je veľkým problémom u zdravotníckych pracovníkov, kolonizácia N. meningitidis u vojakov a adolescentov v uzavretých kolektívoch napr. na internátoch.
Gastrointestinálny trakt – gradient mikrobiálnej denzity baktérií stúpa distálnym smerom. Mikrobiologická denzita v duodene a v jejune je asi 104/g, v ileu 105-107/g a v hrubom čreve až 1011-
1012/g obsahu. V hrubom čreve je viac ako 500 druhov baktérií. Viac ako 99% baktérií sú druhy ro dov Bacteroides, Fusobacterium, Clostridium, Pepto streptococcus, Eubacterium a Veilonella. Rozhodujú cimi baktériami pre činnosť hrubého červa sú Lactobacillus acidophillus, Bifidobacterium sp., L. salivarius a enterokoky. Dôležitú úlohu zohrávajú i L. casei, S. thermophillus, L. salivarius a L. bulgaricus. V hrubom čreve sa vyskytujú enterobaktérie E. coli, Klebsiella sp., Proteus sp., Enterobacter sp. ale i strepto koky, stafylokoky a kandidy.
Pri podávaní antibiotík dochádza k likvidácii fyziologickej mikroflóry a v závislosti od imunitného systému a hĺbky redukcie mikroflóry aj k vzniku hnač ky. Nakoľko 99% mikroorganizmov sú anaeróbne baktérie, hnačky vznikajú častejšie po antibiotikách, ktoré sú dobre účinné na anaeróby. V ambulantnej praxi sú najčastejšie hnačky po aminopenicilínoch, aminopenicilínoch s inhibítormi betalaktamáz, penicilínoch, linkozamidoch a nitroimidazolových antibi otikách. Zriedkavejšie sú po makrolidoch, tetracyklí noch a fluorovaných chinolónoch. Častejší výskyt hnačiek je u chinolónov, ktoré sa nevstrebávajú (napr. norfloxacín) ako u chinolónov s dobrou rezorbciou (napr. ofloxacín alebo ciprofloxacín). U ce falosporínových antibiotík je vyšší výskyt hnačiek u esterifikovaných cefalosporínov (napr. cefuroxim axetil). Okrem biologickej dostupnosti má vplyv na vznik hnačiek po antibiotikách i farmakokinetika a farmakodynamika antibiotík, najmä prienik antibiotík do čreva a ich vylučovanie do žlče. V závislosti od použitého antibiotika varíruje výskyt hnačiek od 5-25%.
Doc. MUDr. Pavol Jarčuška, PhD.1, Klinika pre infekčné choroby LF UPJŠ a FNLP v Košiciach
PharmDr. Lívia Magulová, PhD., Oddelenie klinickej farmakológie FN Nitra
MUDr. Pavol Kristian, PhD., Klinika pre infekčné choroby LF UPJŠ a FNLP v Košiciach
PharmDr. Mária Göbőová, Oddelenie klinickej farmakológie FN Nitra